2009年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案“《Biologics Price Competition andInnovation Act (BPCIA)》，訂立了生物仿制藥上市的簡(jiǎn)化程序，希望通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)降低生物藥的價(jià)格。直至到2015年3月， 美國(guó)FDA才批準(zhǔn)了美國(guó)有史以來(lái)第一個(gè)真正意義上的生物仿制藥Zarxio（通用名：filgrastim-sndz）上市。

Zarxio由諾華旗下的山多士（Sandoz）公司開發(fā)，是安進(jìn)公司Neupogen（非格司亭）的生物仿制藥。Neupogen最早在1991年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療5種情況的中性粒細(xì)胞減少（接受骨髓抑制劑化療的、接受誘導(dǎo)或鞏固化療的急性髓性白血病、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細(xì)胞采集和治療的患者、以及患有嚴(yán)重的慢性粒細(xì)胞減少的患者）。

大多數(shù)重磅炸彈級(jí)生物藥物已經(jīng)上市至少12年，因此近些年專利將陸續(xù)到期，這些重磅炸彈級(jí)生物藥物良好的市場(chǎng)業(yè)績(jī)是生物仿制藥公司盯上他們的主要原因。例如，Apotex 聯(lián)手Intas制藥公司聯(lián)合開發(fā)了安進(jìn)公司培非斯亭(Neulasta)的一種生物仿藥，并于2014年12月提交申請(qǐng)；Hospira公司已經(jīng)開發(fā)出一種重組人α促紅細(xì)胞生成素的生物仿制藥 (安進(jìn)公司專利藥商品名為Epogen，楊森公司專利藥商品名為Procrit)，并于2014年12月提交申請(qǐng)。山德士正致力研發(fā)重組人α促紅細(xì)胞生成素的生物仿制藥。

由于大批抗體藥物將要過(guò)期，因此抗體生物仿制公司對(duì)即將到來(lái)的抗體藥物的“專利懸崖”特別感興趣 (見表1)。除了專利即將到期的英夫利昔單抗，AbbVie公司的阿達(dá)木單抗(修美樂)將于2016年專利到期，許多公司包括安進(jìn)，山德士和印度Zydus Cadila公司在內(nèi)已經(jīng)開始研發(fā)各自的生物仿制藥，其中印度Zydus Cadila公司已經(jīng)在印度推出了阿達(dá)木單抗仿制藥Exemptia?；蛱┛说呢惙慰?阿瓦斯汀)可能在2019年專利過(guò)期，安進(jìn)和Biocad已經(jīng)在研發(fā)相應(yīng)的生物仿制藥?；蛱┛说娜橄侔┲委熕幬锴字閱慰梗ê召愅?也可能于2019年專利過(guò)期，安進(jìn)，Actavis和Synthon三家公司共同開發(fā)生物仿制藥，分別為Biocad、Hospira、 Celltrion。

隨著諾華生物仿制藥Zarxio的上市，是否意味著在美國(guó)生物仿制藥的大門已經(jīng)打開，生物仿制藥迎來(lái)了發(fā)展的春天呢？生物仿制藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)前必須解決三個(gè)主要問(wèn)題—監(jiān)管排他期、生物等效性的管理原則和專利排他期。BPCIA明確了生物仿制藥參比產(chǎn)品的監(jiān)管排他期，規(guī)定美國(guó)FDA在參比產(chǎn)品上市至少12年后才可以批準(zhǔn)生物仿制藥上市。同時(shí)BPCIA還規(guī)定生物仿制藥需要具備生物等效性，美國(guó)FDA對(duì)生物等效性的評(píng)估是基于“生物仿制藥分析研究所得數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、一項(xiàng)臨床研究或多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)，包括免疫原性評(píng)估和藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)估數(shù)據(jù)”。然而即使一個(gè)生物仿制藥可以滿足BPCIA的前兩項(xiàng)要求，它可能面臨著專利侵權(quán)訴訟的問(wèn)題，專利侵權(quán)訴訟可能來(lái)自參比產(chǎn)品提供廠家或第三方廠家。

例如，盡管山德士的filgrastim-sndz被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為安進(jìn)公司Neupogen（非格司亭）的生物仿制藥，但是安進(jìn)公司宣稱Neupogen（非格司亭）有至少一個(gè)專利對(duì)它進(jìn)行保護(hù)，在這兩家公司專利糾紛解決前可以阻止山德士的生物仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)(該專利將于2016年12月到期)。同樣，Celltrion公司希望獲得楊森（Janssen）公司英夫利昔單抗(Remicade)生物仿制藥的上市批準(zhǔn)，但楊森宣稱Celltrion的生物仿制藥侵犯了其公司的6個(gè)專利(專利分別2015、2016、2018、2022、2023和2027年過(guò)期)。雖然BPCIA給出了解決專利糾紛的框架，但是迄今為止的所有專利侵權(quán)訴訟均源于生物仿制藥申請(qǐng)人試圖繞過(guò)BPCIA規(guī)定的復(fù)雜的信息交換和談判過(guò)程，并試圖回避披露生產(chǎn)研發(fā)過(guò)程中機(jī)密的要求。

隨著專利訴訟數(shù)量的增加，美國(guó)專利商標(biāo)局面臨著越來(lái)越多的專利挑戰(zhàn)。生物仿制藥競(jìng)爭(zhēng)者如果認(rèn)為現(xiàn)有生物藥的專利并不具備新穎性和創(chuàng)造性，可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review， IPR)提出專利無(wú)效的訴訟程序。生物仿制藥企業(yè)可以利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review， IPR)對(duì)專利藥的核心專利和相關(guān)的同族“改善”或“選擇”專利提出無(wú)效訴訟，如果能成功生物仿制藥能更早的進(jìn)入市場(chǎng)。由于核心專利申請(qǐng)時(shí)間最早因此專利過(guò)期最早，且核心專利有可能覆蓋了可以仿制的多個(gè)藥品，因此任何一家生物仿制藥公司都有動(dòng)機(jī)去挑戰(zhàn)核心專利使其無(wú)效。一般來(lái)說(shuō)生物仿制藥開發(fā)最深入、前期投入最多的公司利用雙方復(fù)審程序(Inter Partes Review， IPR)進(jìn)行無(wú)效訴訟的可能性最大，而那些處于仿制早期的公司將采取觀望策略等待專利布局清晰之后，選擇合適的切入點(diǎn)投入大量資金研發(fā)自身的產(chǎn)品。

因此，生物仿制藥想順利上市，需要克服監(jiān)管排他期、生物等效性和專利排他期的各種相關(guān)問(wèn)題，因此審批上市之路并不平坦。