鹽酸莫西沙星片
拜復(fù)樂
Yan Suan Mo Xi Sha Xing Pian
國(guó)藥準(zhǔn)字J20150015
化學(xué)藥品
拜耳醫(yī)藥保健有限公司
處方藥
本品主要成分為莫西沙星。
本品用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)，如:急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染。
400mg*3片
本品不良反應(yīng)(ADRs)以0.4g莫西沙星(口服和序貫療法)的全部臨床研究為基礎(chǔ)，按照CIOMSIII頻率分類，(共計(jì)n=12984，包括序貫療法n=253.，時(shí)間：2005年12月)整理如下： “常見”項(xiàng)下所列不良反應(yīng)(ADRs)除惡心和腹瀉外發(fā)生率在3%以下。 源自上市后報(bào)告(時(shí)間：2008年6月)的不良反應(yīng)(ADRs)為斜體印刷。??在接受口服或靜注貫序治療亞組患者中，下述不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高： 常見：γ谷氨酰氨轉(zhuǎn)肽酶增高 少見：室性心動(dòng)過(guò)速，低血壓，水腫，抗生素所致結(jié)腸炎(極少病例伴有致命并發(fā)癥)，各種臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作(包括癲癇大發(fā)作)，幻覺，腎臟損傷和腎衰(脫水所致，尤其已患腎病老年患者)。
劑量范圍
任何適應(yīng)癥均推薦口服莫西沙星片一次0.4g（1片），一日1次。
成年人服用方法
片劑以水送服，服用時(shí)間不受飲食影響。
治療時(shí)間
治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度或臨床反應(yīng)決定。治療上呼吸道和下呼吸道感染時(shí)可按照下列方法：
慢性支氣管炎急性發(fā)作：5天
社區(qū)獲得性肺炎：10天
急性竇炎：7天
治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時(shí)間為7天。
莫西沙星0.4g片劑在臨床試驗(yàn)中最多用過(guò)14天療程。
老年人
老年人不必要調(diào)整用藥劑量。
兒童
莫西沙星對(duì)兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。
肝損傷
肝功能損傷的患者不必調(diào)整莫西沙星的劑量（肝功能嚴(yán)重受損Child-Pugh C的患者見禁忌）。
腎功能異常
任何程度的腎功能受損的患者（包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73m2）和慢性透析，如血液透析和持續(xù)性腹膜透析的患者，均無(wú)需調(diào)整莫西沙星的劑量。
種族間差別
不同種族間不必調(diào)整藥物劑量。
任何適應(yīng)癥均推薦口服莫西沙星片一次0.4g（1片），一日1次。
成年人服用方法
片劑以水送服，服用時(shí)間不受飲食影響。
治療時(shí)間
治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度或臨床反應(yīng)決定。治療上呼吸道和下呼吸道感染時(shí)可按照下列方法：
慢性支氣管炎急性發(fā)作：5天
社區(qū)獲得性肺炎：10天
急性竇炎：7天
治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時(shí)間為7天。
莫西沙星0.4g片劑在臨床試驗(yàn)中最多用過(guò)14天療程。
老年人
老年人不必要調(diào)整用藥劑量。
兒童
莫西沙星對(duì)兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。
肝損傷
肝功能損傷的患者不必調(diào)整莫西沙星的劑量（肝功能嚴(yán)重受損Child-Pugh C的患者見禁忌）。
腎功能異常
任何程度的腎功能受損的患者（包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73m2）和慢性透析，如血液透析和持續(xù)性腹膜透析的患者，均無(wú)需調(diào)整莫西沙星的劑量。
種族間差別
不同種族間不必調(diào)整藥物劑量。
1. 已知對(duì)莫西沙星的任何成份，或其他喹諾酮類，或任何輔料過(guò)敏者。2. 妊娠和哺乳期婦女。3. 由于缺乏患有肝功能嚴(yán)重?fù)p傷(Child Pugh C級(jí)) 的患者和轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限的患者使用莫西沙星的臨床數(shù)據(jù)，該藥在這類患者中禁止使用。4. 18歲以下患者。
1. 莫西沙星能夠延長(zhǎng)一些患者心電圖的QT間期。該藥應(yīng)避免用于QT間期延長(zhǎng)的患者﹑患有無(wú)法糾正的低鉀血癥患者及接受Ia類（如:奎尼丁，普魯卡因胺）或III類（如:胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物治療的患者。 2. 莫西沙星和可能延長(zhǎng)QT間期的藥物:西沙比利，紅霉素，抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥，聯(lián)合用藥時(shí)可能存在累加效應(yīng)。所以，應(yīng)慎重與這些藥物合用。 莫西沙星在致心律失常的條件存在時(shí)應(yīng)慎用，如:嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩或急性心肌缺血。 3. 和男性相比，由于女性患者往往擁有更長(zhǎng)的QTc間期，她們對(duì)引發(fā)QTc間期延長(zhǎng)的藥物可能更敏感。老年患者也更容易遭受藥物引發(fā)的QT間期延長(zhǎng)的影響。 4. QT間期延長(zhǎng)的程度隨著藥物濃度的增加而增加。所以不應(yīng)超過(guò)推薦劑量。但是，在肺炎患者中沒有觀察到莫西沙星血藥濃度和QT間期延長(zhǎng)相關(guān)。QT間期延長(zhǎng)可以導(dǎo)致室性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生危險(xiǎn)增高。在莫西沙星治療的超過(guò)9000名患者的臨床研究中，沒有因QT間期延長(zhǎng)導(dǎo)致的心血管的發(fā)病率或死亡率，但某些潛在條件可以增加室性心律失常的危險(xiǎn)。 .. 女性患者和老年患者對(duì)引發(fā)QTc間期延長(zhǎng)的藥物更加敏感。 6. 曾經(jīng)報(bào)告莫西沙星可引起爆發(fā)性肝炎，并可能因此而導(dǎo)致肝衰竭（包括死亡病例）。如果發(fā)生了肝衰竭相關(guān)癥狀，應(yīng)建議患者在繼續(xù)治療前立即聯(lián)系醫(yī)生。 7. 曾經(jīng)報(bào)告莫西沙星引起的大皰性皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥。如果發(fā)生了皮膚和/或粘膜反應(yīng)，應(yīng)建議患者在繼續(xù)治療前立即聯(lián)系醫(yī)生。 8. 使用喹諾酮類可誘發(fā)癲癇的發(fā)作，對(duì)于已知或懷疑有能導(dǎo)致癲癇發(fā)作或降低癲癇發(fā)作閾值的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，在使用莫西沙星中要注意。 9. 在使用包括莫西沙星的喹諾酮類治療中有可能出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂，特別是在老年患者和使用激素治療的患者中。一旦出現(xiàn)疼痛或炎癥，患者需要停止服藥并休息患肢。 10. 有報(bào)導(dǎo)在使用包括莫西沙星在內(nèi)的廣譜抗生素時(shí)出現(xiàn)偽膜性腸炎，因此，在使用莫西沙星治療中如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉時(shí)，需要考慮這個(gè)診斷，這一點(diǎn)很重要。在這種情況下需立即采取足夠的治療措施，11. 在發(fā)生了嚴(yán)重腹瀉的患者中，禁忌使用可抑制胃腸蠕動(dòng)的藥物。 12. 重癥肌無(wú)力患者應(yīng)慎用莫西沙星，因?yàn)榭杉又匕Y狀。 13. 已經(jīng)證實(shí)，喹諾酮類藥物能夠?qū)е禄颊吖饷舴磻?yīng)。但是，在特別設(shè)計(jì)的臨床前和臨床研究中，沒有觀察到莫西沙星的光敏反應(yīng)。另外，上市以來(lái)沒有臨床證據(jù)證明莫西沙星引起光敏反應(yīng)。盡管如此，仍應(yīng)14. 建議患者避免在紫外線及日光下過(guò)度暴露。 15. 在有些病例，如果在首次服用后已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該立即告知醫(yī)生。 16. 在首次服用后極少的病例能夠發(fā)生由過(guò)敏性反應(yīng)導(dǎo)致威脅生命的休克。在這些病例莫西沙星應(yīng)停用并給予治療（如針對(duì)休克的治療）。 17. 針對(duì)復(fù)雜盆腔感染患者（如伴有輸卵管－卵巢或盆腔膿腫）治療時(shí)，需考慮經(jīng)靜脈給藥進(jìn)行治療，而不推薦口服400mg莫西沙星片進(jìn)行治療。 18. 因中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）反應(yīng)，包括莫西沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類藥物可能會(huì)損害患者的駕駛或操作機(jī)械的能力。
1. 孕婦：人類在懷孕期間使用莫西沙星的安全性尚未被證實(shí)，兒童服用喹諾酮類可引起可逆性關(guān)節(jié)損傷，但是，尚未見報(bào)道這種作用出現(xiàn)于妊娠用藥者的胎兒。動(dòng)物研究顯示莫西沙星有生殖毒性，但對(duì)人的潛在危險(xiǎn)性尚不明確。因此，莫西沙星禁用于妊娠期的婦女。2. 哺乳期婦女：與其它喹諾酮類藥物相同，莫西沙星可造成未成年試驗(yàn)動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨損傷。臨床前研究證實(shí)小量的莫西沙星可以分布到人類的乳汁中，尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于哺乳期的婦女。
莫西沙星對(duì)兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。
老年患者不必要調(diào)整用藥劑量。
臨床上未證實(shí)莫西沙星與下述藥物相互作用:阿替洛爾﹑雷尼替丁﹑鈣補(bǔ)充劑﹑茶堿﹑口服避孕藥﹑格列本脲﹑伊曲康唑﹑地高辛﹑嗎啡﹑丙磺舒。對(duì)這些藥物不需要調(diào)整劑量。1. 抗酸藥﹑礦物質(zhì)和多種維生素:莫西沙星與抗酸藥﹑礦物質(zhì)和多種維生素同時(shí)服用會(huì)因?yàn)榕c這些物質(zhì)中的多價(jià)陽(yáng)離子形成多價(jià)螯合物而減少藥物的吸收。這將導(dǎo)致血漿中的藥物濃度比預(yù)期值低，因此，抗酸藥﹑抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥（如去羥肌苷）﹑其他含鎂或鋁的制劑﹑硫糖鋁﹑以及含鐵或鋅的礦物質(zhì)，至少需要在口服莫西沙星4小時(shí)前或2小時(shí)后服用。2. 雷尼替丁:與雷尼替丁合并用藥并不改變莫西沙星的吸收參數(shù)。吸收參數(shù)（Cmax，tmax，AUC）的比較，表明胃PH值對(duì)莫西沙星從胃腸道的吸收沒有影響。3. 鈣補(bǔ)充劑:服用大劑量鈣補(bǔ)充劑時(shí)，僅輕微減少吸收速率而對(duì)吸收程度沒有影響。可以認(rèn)為，大劑量鈣補(bǔ)充劑對(duì)莫西沙星的影響不具有臨床相關(guān)意義。4. 茶堿:與人體外研究數(shù)據(jù)一致，莫西沙星對(duì)穩(wěn)態(tài)時(shí)的茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，提示莫西沙星對(duì)P450酶的1A2亞型無(wú)影響。5. 華法令:據(jù)觀察，莫西沙星與華法令同時(shí)服用未發(fā)現(xiàn)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)，凝血酶原時(shí)間和其他凝血參數(shù)有影響。6. 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值的改變（International Normalized Ratio， INR）:曾有報(bào)道患者同時(shí)服用抗凝劑和包括莫西沙星在內(nèi)的抗生素，抗凝活性升高。其危險(xiǎn)因素包括患者的感染（及其炎癥過(guò)程），年齡，和一般狀況。盡管莫西沙星和華法令的相互作用在臨床試驗(yàn)中未經(jīng)證實(shí)，但應(yīng)監(jiān)測(cè)INR，如有必要相應(yīng)調(diào)整口服抗凝劑的劑量。7. 口服避孕藥:莫西沙星與口服避孕藥同時(shí)服用未發(fā)現(xiàn)相互作用。8. 抗糖尿病藥:格列本脲和莫西沙星同時(shí)服用未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。9. 伊曲康唑:莫西沙星與伊曲康唑同時(shí)服用時(shí)伊曲康唑的暴露（AUC）僅少量改變。伊曲康唑?qū)δ魃承堑乃幋鷦?dòng)力學(xué)無(wú)顯著性影響。當(dāng)服用伊曲康唑時(shí)同時(shí)給予莫西沙星不需要調(diào)整劑量，反之亦然。10. 地高辛:莫西沙星對(duì)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)沒有嚴(yán)重影響，反之亦然。在健康受試者多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，莫西沙星將地高辛穩(wěn)態(tài)Cmax提高約30%，而沒有影響AUC和波谷水平。11. 嗎啡:腸外給予嗎啡同時(shí)服用莫西沙星，并不減少口服莫西沙星的生物利用度，且Cmax（17%）僅稍有下降。12. 阿替洛爾:莫西沙星對(duì)阿替洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性影響。健康受試者單次給藥時(shí)，藥時(shí)曲線下面積(AUC)邊緣增加(約4%)，峰值濃度減少10%。13. 丙磺舒:在一項(xiàng)觀察丙磺舒對(duì)腎臟排泄功能影響的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)丙磺舒對(duì)莫西沙星的全身清除率和腎臟清除率有明顯影響。14. 炭:同時(shí)口服炭及0.4g莫西沙星在體內(nèi)能阻止80%藥物吸收，從而減少藥物的全身利用。藥物過(guò)量時(shí)，在吸收早期應(yīng)用活性炭能阻止藥物的進(jìn)一步15. 全身暴露。靜脈給藥后，活性炭只能輕度減少藥物的全身暴露(約20%)。15. 食物和乳制品:食物（包括乳制品）的攝入不影響莫西沙星的吸收。因此，莫西沙星的服用時(shí)間不受進(jìn)食的影響。
作用機(jī)制
莫西沙星是具有廣譜作用和抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，革蘭陰性細(xì)菌，厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性。
抗菌作用機(jī)制為干擾Ⅱ，Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)浜驮贒NA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中關(guān)鍵的酶。
其殺菌曲線表明、莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。
莫西沙星對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的細(xì)菌亦有效。通過(guò)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證實(shí)，莫西沙星體內(nèi)活性高。
耐藥
導(dǎo)致對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酸類和四環(huán)素類耐藥的耐藥機(jī)制不影響莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和這些抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。至今未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性的出現(xiàn)。
莫西沙星的8-甲氧基部分與8-氫部分相比具有對(duì)革蘭陽(yáng)性菌高活性和耐藥突變的低選擇性。龐大的7位的重氮雜環(huán)取代基能阻止活性流出，該活性流出為氟喹諾酮耐藥機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)過(guò)多步變異才能緩慢的出現(xiàn)對(duì)莫西沙星的耐藥性?？傊淠退幝屎艿?10-7-10-10)。序列的將細(xì)菌暴露在低于莫西沙景MIC濃度時(shí)只能使MIC值有少量的增加。
其他喹諾酮類之間存在交叉耐藥。但是，一些對(duì)其他喹諾酮類耐藥的革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌對(duì)莫西沙星敏感。
對(duì)人類腸道菌群的作用
通過(guò)對(duì)兩名志愿者服用莫西沙星后的研究觀察到下列的變化：大腸桿菌，芽孢桿菌，普通擬桿菌，腸球菌，克雷白桿菌和厭氧菌如雙歧桿菌，真桿菌和消化鏈球菌等的減少，這些變化在兩周內(nèi)可以恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素。
體外試驗(yàn)敏感數(shù)據(jù)
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
+莫西沙星僅對(duì)由MecA基因介導(dǎo)的甲氧西林耐藥葡萄球菌的體外MIC值在其敏感范圍內(nèi)。因此，如果發(fā)現(xiàn)這類菌株不推薦使用莫西沙星。
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
對(duì)于某些細(xì)菌的獲得性耐藥率可能隨地理和時(shí)間而改變。局部耐藥是可能出現(xiàn)的，特別是治療嚴(yán)重感染時(shí)。上述體外敏感試驗(yàn)結(jié)果可用來(lái)指導(dǎo)判斷微生物是否對(duì)莫西沙星敏感。
單劑量靜脈和口服給予0.4g莫西沙星的PK/PD比較。需住院病人的AUC/MIC90值大于125并Cmax/MIC90為8-10為臨床有效治療期望值。門診病人的參數(shù)值通常要低，AUC/MIC90大于30-40。
下表為單劑量靜脈和口服給予0.4g莫西沙星的PK/PD的計(jì)算值比較：
a)1h輸液
毒理研究: 莫西沙星與其他喹諾酮類藥物一樣，毒性靶器官均為血液系統(tǒng) (狗及猴的骨髓細(xì)胞減少) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (猴的驚厥) 和肝臟 (大鼠、狗及猴的肝酶升高、單細(xì)胞壞死) 。這些變化均于大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用莫西沙星后...
莫西沙星與其他喹諾酮類藥物一樣，毒性靶器官均為血液系統(tǒng) (狗及猴的骨髓細(xì)胞減少) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (猴的驚厥) 和肝臟 (大鼠、狗及猴的肝酶升高、單細(xì)胞壞死) 。這些變化均于大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用莫西沙星后出現(xiàn)。
在狗體內(nèi)進(jìn)行的局部耐受性研究中，靜脈注射莫西沙星后未出現(xiàn)局部不耐受的征象。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射用藥后，動(dòng)脈周圍軟組織可見炎性變化，提示應(yīng)避免經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射使用莫西沙星。
致癌、致突變
雖然有關(guān)莫西沙星致癌作用的常規(guī)長(zhǎng)期研究尚未完成，但該藥進(jìn)行了基因毒性體內(nèi)和體外試驗(yàn)。此外，在大鼠身上進(jìn)行了對(duì)于人類的致癌作用加速試驗(yàn) (誘發(fā)和促進(jìn)測(cè)定) 。5株Ames試驗(yàn)中4次為陰性，中國(guó)蒼鼠卵巢HPRT的突變?cè)囼?yàn)和大鼠原發(fā)肝細(xì)胞的UDS試驗(yàn)也均為陰性。而其他喹諾酮類TA102的Ames試驗(yàn)為陽(yáng)性，體外試驗(yàn)顯示大劑量 (33mcg/ml) 的其他喹諾酮類藥物可致中國(guó)蒼鼠的V79細(xì)胞出現(xiàn)染色體異常。然而，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)核仁測(cè)定為陰性結(jié)果。此外，體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定其對(duì)小鼠的顯性致死測(cè)定為陰性?？傊w內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果充分反應(yīng)了其體內(nèi)的基因毒性。在大鼠的誘導(dǎo)和促進(jìn)測(cè)定中未發(fā)現(xiàn)其有致癌的證據(jù)。
光毒性
莫西沙星對(duì)光穩(wěn)定且潛在光毒性很低。體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)顯示莫西沙星的光毒性較其他喹諾酮小。讓小鼠口服一些喹諾酮類藥物并同時(shí)照射紫外線，顯示出可增加紫外線的光致癌作用。莫西沙星的光致癌作用的研究尚未進(jìn)行，在志愿者的Ⅰ期試驗(yàn)中證實(shí)莫西沙星的光毒性較小。
心電圖
高濃度的莫西沙星對(duì)延遲調(diào)整心臟鉀離子流有抑制作用，因此導(dǎo)致QT問(wèn)期延長(zhǎng)。給狗口服大于90mg/kg莫西沙星進(jìn)行毒理研究，導(dǎo)致血藥濃度大于16mg/l,引起QT間期延長(zhǎng)，但未發(fā)現(xiàn)有心律失常的出現(xiàn)。僅當(dāng)累積靜脈給藥高于50倍人的給藥劑量 (＞0.3g/kg) ，可導(dǎo)致血藥濃度≥0.2g/l (高于靜脈給藥治療濃度的30倍) ，可見可逆轉(zhuǎn)的非致命的室性心律失常。
關(guān)節(jié)毒性
眾所周知，喹諾酮類可以造成未成年試驗(yàn)動(dòng)物的承重關(guān)節(jié)軟骨的病變?？稍斐捎啄旯返年P(guān)節(jié)毒性的最小口服莫西沙星是推薦最大治療劑量 (0.4g/50公斤人體重) 的4倍，其血藥濃度為推薦治療量時(shí)血藥濃度的2-3倍。
生殖毒性
用大鼠、兔和猴子進(jìn)行的生殖研究表明，莫西沙星可以通過(guò)胎盤。對(duì)大鼠 (os和iv) 和猴子 (os) 的試驗(yàn)表明，給予莫西沙星后沒有致畸作用和對(duì)生殖力的影響證據(jù)。兔靜脈給藥20mg/kg可觀察到骨骼畸形。該研究結(jié)果與已知的喹諾酮對(duì)骨骼發(fā)育的影響一致。血漿藥物濃度在治療濃度范圍內(nèi)，猴子和兔的流產(chǎn)發(fā)生率增多。在大鼠身上，當(dāng)大鼠給藥劑量為按千克體重計(jì)算使血藥濃度在人治療劑量范圍內(nèi)所推薦的最大給藥劑量的63倍時(shí)，會(huì)出現(xiàn)幼鼠體重減少、出生前體重減輕增加、輕度延長(zhǎng)孕期和增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等現(xiàn)象。
莫西沙星是具有廣譜作用和抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，革蘭陰性細(xì)菌，厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性。
抗菌作用機(jī)制為干擾Ⅱ，Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)浜驮贒NA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中關(guān)鍵的酶。
其殺菌曲線表明、莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。
莫西沙星對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的細(xì)菌亦有效。通過(guò)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證實(shí)，莫西沙星體內(nèi)活性高。
耐藥
導(dǎo)致對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酸類和四環(huán)素類耐藥的耐藥機(jī)制不影響莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和這些抗菌藥無(wú)交叉耐藥性。至今未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性的出現(xiàn)。
莫西沙星的8-甲氧基部分與8-氫部分相比具有對(duì)革蘭陽(yáng)性菌高活性和耐藥突變的低選擇性。龐大的7位的重氮雜環(huán)取代基能阻止活性流出，該活性流出為氟喹諾酮耐藥機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)過(guò)多步變異才能緩慢的出現(xiàn)對(duì)莫西沙星的耐藥性?？傊淠退幝屎艿?10-7-10-10)。序列的將細(xì)菌暴露在低于莫西沙景MIC濃度時(shí)只能使MIC值有少量的增加。
其他喹諾酮類之間存在交叉耐藥。但是，一些對(duì)其他喹諾酮類耐藥的革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌對(duì)莫西沙星敏感。
對(duì)人類腸道菌群的作用
通過(guò)對(duì)兩名志愿者服用莫西沙星后的研究觀察到下列的變化：大腸桿菌，芽孢桿菌，普通擬桿菌，腸球菌，克雷白桿菌和厭氧菌如雙歧桿菌，真桿菌和消化鏈球菌等的減少，這些變化在兩周內(nèi)可以恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素。
體外試驗(yàn)敏感數(shù)據(jù)
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
+莫西沙星僅對(duì)由MecA基因介導(dǎo)的甲氧西林耐藥葡萄球菌的體外MIC值在其敏感范圍內(nèi)。因此，如果發(fā)現(xiàn)這類菌株不推薦使用莫西沙星。
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效
對(duì)于某些細(xì)菌的獲得性耐藥率可能隨地理和時(shí)間而改變。局部耐藥是可能出現(xiàn)的，特別是治療嚴(yán)重感染時(shí)。上述體外敏感試驗(yàn)結(jié)果可用來(lái)指導(dǎo)判斷微生物是否對(duì)莫西沙星敏感。
單劑量靜脈和口服給予0.4g莫西沙星的PK/PD比較。需住院病人的AUC/MIC90值大于125并Cmax/MIC90為8-10為臨床有效治療期望值。門診病人的參數(shù)值通常要低，AUC/MIC90大于30-40。
下表為單劑量靜脈和口服給予0.4g莫西沙星的PK/PD的計(jì)算值比較：
a)1h輸液
毒理研究: 莫西沙星與其他喹諾酮類藥物一樣，毒性靶器官均為血液系統(tǒng) (狗及猴的骨髓細(xì)胞減少) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (猴的驚厥) 和肝臟 (大鼠、狗及猴的肝酶升高、單細(xì)胞壞死) 。這些變化均于大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用莫西沙星后...
莫西沙星與其他喹諾酮類藥物一樣，毒性靶器官均為血液系統(tǒng) (狗及猴的骨髓細(xì)胞減少) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (猴的驚厥) 和肝臟 (大鼠、狗及猴的肝酶升高、單細(xì)胞壞死) 。這些變化均于大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用莫西沙星后出現(xiàn)。
在狗體內(nèi)進(jìn)行的局部耐受性研究中，靜脈注射莫西沙星后未出現(xiàn)局部不耐受的征象。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射用藥后，動(dòng)脈周圍軟組織可見炎性變化，提示應(yīng)避免經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射使用莫西沙星。
致癌、致突變
雖然有關(guān)莫西沙星致癌作用的常規(guī)長(zhǎng)期研究尚未完成，但該藥進(jìn)行了基因毒性體內(nèi)和體外試驗(yàn)。此外，在大鼠身上進(jìn)行了對(duì)于人類的致癌作用加速試驗(yàn) (誘發(fā)和促進(jìn)測(cè)定) 。5株Ames試驗(yàn)中4次為陰性，中國(guó)蒼鼠卵巢HPRT的突變?cè)囼?yàn)和大鼠原發(fā)肝細(xì)胞的UDS試驗(yàn)也均為陰性。而其他喹諾酮類TA102的Ames試驗(yàn)為陽(yáng)性，體外試驗(yàn)顯示大劑量 (33mcg/ml) 的其他喹諾酮類藥物可致中國(guó)蒼鼠的V79細(xì)胞出現(xiàn)染色體異常。然而，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)核仁測(cè)定為陰性結(jié)果。此外，體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定其對(duì)小鼠的顯性致死測(cè)定為陰性?？傊w內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果充分反應(yīng)了其體內(nèi)的基因毒性。在大鼠的誘導(dǎo)和促進(jìn)測(cè)定中未發(fā)現(xiàn)其有致癌的證據(jù)。
光毒性
莫西沙星對(duì)光穩(wěn)定且潛在光毒性很低。體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)顯示莫西沙星的光毒性較其他喹諾酮小。讓小鼠口服一些喹諾酮類藥物并同時(shí)照射紫外線，顯示出可增加紫外線的光致癌作用。莫西沙星的光致癌作用的研究尚未進(jìn)行，在志愿者的Ⅰ期試驗(yàn)中證實(shí)莫西沙星的光毒性較小。
心電圖
高濃度的莫西沙星對(duì)延遲調(diào)整心臟鉀離子流有抑制作用，因此導(dǎo)致QT問(wèn)期延長(zhǎng)。給狗口服大于90mg/kg莫西沙星進(jìn)行毒理研究，導(dǎo)致血藥濃度大于16mg/l,引起QT間期延長(zhǎng)，但未發(fā)現(xiàn)有心律失常的出現(xiàn)。僅當(dāng)累積靜脈給藥高于50倍人的給藥劑量 (＞0.3g/kg) ，可導(dǎo)致血藥濃度≥0.2g/l (高于靜脈給藥治療濃度的30倍) ，可見可逆轉(zhuǎn)的非致命的室性心律失常。
關(guān)節(jié)毒性
眾所周知，喹諾酮類可以造成未成年試驗(yàn)動(dòng)物的承重關(guān)節(jié)軟骨的病變?？稍斐捎啄旯返年P(guān)節(jié)毒性的最小口服莫西沙星是推薦最大治療劑量 (0.4g/50公斤人體重) 的4倍，其血藥濃度為推薦治療量時(shí)血藥濃度的2-3倍。
生殖毒性
用大鼠、兔和猴子進(jìn)行的生殖研究表明，莫西沙星可以通過(guò)胎盤。對(duì)大鼠 (os和iv) 和猴子 (os) 的試驗(yàn)表明，給予莫西沙星后沒有致畸作用和對(duì)生殖力的影響證據(jù)。兔靜脈給藥20mg/kg可觀察到骨骼畸形。該研究結(jié)果與已知的喹諾酮對(duì)骨骼發(fā)育的影響一致。血漿藥物濃度在治療濃度范圍內(nèi)，猴子和兔的流產(chǎn)發(fā)生率增多。在大鼠身上，當(dāng)大鼠給藥劑量為按千克體重計(jì)算使血藥濃度在人治療劑量范圍內(nèi)所推薦的最大給藥劑量的63倍時(shí)，會(huì)出現(xiàn)幼鼠體重減少、出生前體重減輕增加、輕度延長(zhǎng)孕期和增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等現(xiàn)象。
吸收和生物利用度
莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對(duì)生物利用度總計(jì)約91%。
在50一1200mg單次劑量和每日0.6g連服10天的藥代動(dòng)力學(xué)顯示出呈線性關(guān)系。3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)?？诜?.4g后0.5—4小時(shí)達(dá)到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/l和0.6mg/l。
給予莫西沙星同時(shí)進(jìn)食能稍延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間約2小時(shí)并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預(yù)測(cè)喹諾酮的抗菌效果，該影響與臨床無(wú)關(guān)，因此，莫西沙星給藥不受進(jìn)食影響。
單劑量靜脈給藥0.4g，1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰約為4.1mg/l，與口服相比平均增加26%。藥物暴露的藥時(shí)曲線下面積約為39mgh/l．與絕對(duì)生物利用度約為91%的口服 (35mgh/l) 相比略高。
多劑量靜脈給藥 (1小時(shí)輸液) ，每日0.4g給藥穩(wěn)態(tài)波峰波谷濃度分別為4.1至5.9及0.43至0.84mg/l。在給藥間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)藥物暴露比首劑約高30%。輸液1小時(shí)后觀測(cè)到病人穩(wěn)態(tài)濃度為4.4mg/l。
分布
莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時(shí)曲線下面積 (AUC) 高 (6kg*h/l) ，穩(wěn)態(tài)時(shí)表現(xiàn)分布容積Vss接近2l/kg。
唾液中藥物濃度比血藥濃度高。在0.02-2mg/l范圍的體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明，無(wú)論藥物濃度如何，蛋白結(jié)合率約為45%．莫西沙星主要與血漿白蛋白結(jié)合，由于蛋白結(jié)臺(tái)率低，游離峰濃度＞10倍MIC。
莫西沙星在下列組織中達(dá)到高濃度：如肺 (肺泡液，肺泡巨噬細(xì)胞，支氣管組織) ，竇 (篩竇，上頜竇，鼻息肉) 和炎癥損傷 (斑螯皰疹液) ，其藥物濃度超過(guò)血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度 (唾液、肌肉內(nèi)、皮下) 。
另外經(jīng)檢測(cè)，在腹腔的組織及體液和女性生殖道中有高藥物濃度。
口服及靜脈單次劑量給藥0.4g后人體組織中的藥物平均峰濃度如下：
不同靶組織中的峰濃度及血漿比率表明兩種單次劑量400mg的給藥方法的可比性。
代謝
莫西沙星經(jīng)過(guò)第二階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)過(guò)腎臟和膽汁，糞便以原形和硫化物 (M1) 和葡萄糖醛酸苷 (M2) 的形式排出。M1和M2只是在人體內(nèi)的相關(guān)代謝產(chǎn)物，均無(wú)微生物活性。在體外試驗(yàn)及1期臨床試驗(yàn)中顯示，未發(fā)現(xiàn)莫西沙星與其它有細(xì)胞色素P450酶參與的進(jìn)行一相生物轉(zhuǎn)化的藥物有相互作用。代謝產(chǎn)物M1和M2的血漿濃度比母藥低，并與給藥途徑無(wú)關(guān)。對(duì)代謝物進(jìn)行了充分的臨床前研究表明，代謝物是安全、耐受的。
排出
莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時(shí)。口服400mg藥物后的平均總體表觀清除率為179-246ml/min。腎清除率為24-53ml/min，提示腎臟通過(guò)腎小管能部分重吸收該藥。
同時(shí)服用雷尼替丁和醬魯苯辛不影響藥物通過(guò)腎臟排泄。 (見下表)
莫西沙星的原形和第二階段的代謝產(chǎn)物在達(dá)到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96- 98%，且與給藥途徑無(wú)關(guān)，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象。下表按照排泄途徑 (腎與非腎，代謝與非代謝) 和給藥方式對(duì)這一平衡給予了洋細(xì)說(shuō)明。
400mg單劑量給藥回收率 (算數(shù)平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差 (SD)
老年
莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡和性別的影響。
性別
男性和女性受試者奠西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (AUC，Cmax) 相差33%。該AUC及Cmax的差別可歸因于體重不同而不是性別。因此藥物吸收不受性別影響，該差別無(wú)臨床意義。
種族差異
對(duì)高加索人種、日本人、黑人及其他種族進(jìn)行了可能存在的種族差異試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明無(wú)臨床相關(guān)的各族差異。
兒童
未對(duì)兒童患者進(jìn)行莫西沙星藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎損害
腎功能受損的病人的莫西沙星藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變 (包括肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2，尚無(wú)腎透析病人的經(jīng)驗(yàn)。
肝損害
肝功能受損的病人 (Child Pugh A to C) 與健康志愿者或肝功能正常的患者血漿藥物濃度在臨床上無(wú)明顯差別。
莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對(duì)生物利用度總計(jì)約91%。
在50一1200mg單次劑量和每日0.6g連服10天的藥代動(dòng)力學(xué)顯示出呈線性關(guān)系。3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)?？诜?.4g后0.5—4小時(shí)達(dá)到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/l和0.6mg/l。
給予莫西沙星同時(shí)進(jìn)食能稍延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間約2小時(shí)并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預(yù)測(cè)喹諾酮的抗菌效果，該影響與臨床無(wú)關(guān)，因此，莫西沙星給藥不受進(jìn)食影響。
單劑量靜脈給藥0.4g，1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰約為4.1mg/l，與口服相比平均增加26%。藥物暴露的藥時(shí)曲線下面積約為39mgh/l．與絕對(duì)生物利用度約為91%的口服 (35mgh/l) 相比略高。
多劑量靜脈給藥 (1小時(shí)輸液) ，每日0.4g給藥穩(wěn)態(tài)波峰波谷濃度分別為4.1至5.9及0.43至0.84mg/l。在給藥間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)藥物暴露比首劑約高30%。輸液1小時(shí)后觀測(cè)到病人穩(wěn)態(tài)濃度為4.4mg/l。
分布
莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時(shí)曲線下面積 (AUC) 高 (6kg*h/l) ，穩(wěn)態(tài)時(shí)表現(xiàn)分布容積Vss接近2l/kg。
唾液中藥物濃度比血藥濃度高。在0.02-2mg/l范圍的體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明，無(wú)論藥物濃度如何，蛋白結(jié)合率約為45%．莫西沙星主要與血漿白蛋白結(jié)合，由于蛋白結(jié)臺(tái)率低，游離峰濃度＞10倍MIC。
莫西沙星在下列組織中達(dá)到高濃度：如肺 (肺泡液，肺泡巨噬細(xì)胞，支氣管組織) ，竇 (篩竇，上頜竇，鼻息肉) 和炎癥損傷 (斑螯皰疹液) ，其藥物濃度超過(guò)血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度 (唾液、肌肉內(nèi)、皮下) 。
另外經(jīng)檢測(cè)，在腹腔的組織及體液和女性生殖道中有高藥物濃度。
口服及靜脈單次劑量給藥0.4g后人體組織中的藥物平均峰濃度如下：
不同靶組織中的峰濃度及血漿比率表明兩種單次劑量400mg的給藥方法的可比性。
代謝
莫西沙星經(jīng)過(guò)第二階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)過(guò)腎臟和膽汁，糞便以原形和硫化物 (M1) 和葡萄糖醛酸苷 (M2) 的形式排出。M1和M2只是在人體內(nèi)的相關(guān)代謝產(chǎn)物，均無(wú)微生物活性。在體外試驗(yàn)及1期臨床試驗(yàn)中顯示，未發(fā)現(xiàn)莫西沙星與其它有細(xì)胞色素P450酶參與的進(jìn)行一相生物轉(zhuǎn)化的藥物有相互作用。代謝產(chǎn)物M1和M2的血漿濃度比母藥低，并與給藥途徑無(wú)關(guān)。對(duì)代謝物進(jìn)行了充分的臨床前研究表明，代謝物是安全、耐受的。
排出
莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時(shí)。口服400mg藥物后的平均總體表觀清除率為179-246ml/min。腎清除率為24-53ml/min，提示腎臟通過(guò)腎小管能部分重吸收該藥。
同時(shí)服用雷尼替丁和醬魯苯辛不影響藥物通過(guò)腎臟排泄。 (見下表)
莫西沙星的原形和第二階段的代謝產(chǎn)物在達(dá)到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96- 98%，且與給藥途徑無(wú)關(guān)，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象。下表按照排泄途徑 (腎與非腎，代謝與非代謝) 和給藥方式對(duì)這一平衡給予了洋細(xì)說(shuō)明。
400mg單劑量給藥回收率 (算數(shù)平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差 (SD)
老年
莫西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡和性別的影響。
性別
男性和女性受試者奠西沙星的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (AUC，Cmax) 相差33%。該AUC及Cmax的差別可歸因于體重不同而不是性別。因此藥物吸收不受性別影響，該差別無(wú)臨床意義。
種族差異
對(duì)高加索人種、日本人、黑人及其他種族進(jìn)行了可能存在的種族差異試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明無(wú)臨床相關(guān)的各族差異。
兒童
未對(duì)兒童患者進(jìn)行莫西沙星藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎損害
腎功能受損的病人的莫西沙星藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯改變 (包括肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2，尚無(wú)腎透析病人的經(jīng)驗(yàn)。
肝損害
肝功能受損的病人 (Child Pugh A to C) 與健康志愿者或肝功能正常的患者血漿藥物濃度在臨床上無(wú)明顯差別。
遮光，密閉保存。
三年。
