塞來昔布膠囊
西樂葆
Sai Lai Xi Bu Jiao Nang
國藥準字J20140072
化學(xué)藥品
輝瑞制藥有限公司
處方藥
腰椎滑脫,腸道息肉病,腸息肉病,風(fēng)疹,病毒性風(fēng)疹,德國麻疹,風(fēng)痧,
本品主要成份為：塞來昔布。
用于治療急性期或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。
200mg*6粒
在臨床對照研究中,已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者,2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500例患者接受的每日總劑量達200mg（100mg 每日兩次或200mg 每日一次）或更高,包括400 多例患者接受每日總劑量達800mg（400mg每日兩次）。約有3900例患者接受上述劑量6個月或6個月以上,其中約2300例患者達一年或一年以上,124例達2年或2年以上。
成人骨關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為200 mg，每日1次或分2次口服。臨床研究中也曾用至每日400 mg的劑量。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為100 mg或200 mg，每日2 次。臨床研究中的劑量曾用至每日800 mg。
老年人：不必調(diào)整劑量。
肝功能損傷患者 ：輕至中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度肝功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗。
腎功能損傷患者 ：輕至中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度腎功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗。
兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 ：推薦劑量為100 mg或200 mg，每日2 次。臨床研究中的劑量曾用至每日800 mg。
老年人：不必調(diào)整劑量。
肝功能損傷患者 ：輕至中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度肝功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗。
腎功能損傷患者 ：輕至中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于重度腎功能損害患者無臨床使用經(jīng)驗。
兒童：塞來昔布沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。
1. 本品禁用于對塞來昔布過敏者。
2. 本品不可用于已知對磺胺過敏者。
3. 本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘,蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴重的（極少是致命的）過敏反應(yīng)報道（見[注意事項] -警告-過敏反應(yīng)和[注意事項] -注意事項-伴有哮喘）。
4. 本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療（見[注意事項]-警告）。
5. 本品禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。
6. 本品禁用于重度心力衰竭患者。
2. 本品不可用于已知對磺胺過敏者。
3. 本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘,蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴重的（極少是致命的）過敏反應(yīng)報道（見[注意事項] -警告-過敏反應(yīng)和[注意事項] -注意事項-伴有哮喘）。
4. 本品禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療（見[注意事項]-警告）。
5. 本品禁用于有活動性消化道潰瘍/出血的患者。
6. 本品禁用于重度心力衰竭患者。
心血管風(fēng)險針對多種COX-2 選擇性或非選擇性NSAIDs 藥物持續(xù)時間達3 年的臨床試驗顯示,本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加,其風(fēng)險可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2 選擇性或非選擇性藥物,可能有相似的風(fēng)險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者,其風(fēng)險更大。胃腸道風(fēng)險在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候,都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng),其風(fēng)險可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀,也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴重的胃腸事件病史。既往有潰瘍性結(jié)腸炎,克隆氏病的患者應(yīng)謹慎使用非甾體抗炎藥,以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時,應(yīng)停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加,尤其是胃腸道出血和穿孔,其風(fēng)險可能是致命的。警告心血管影響心血管血栓性事件針對多種COX-2 選擇性或非選擇性NSAIDs 藥物持續(xù)時間達3 年的臨床試驗顯示,本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加,其風(fēng)險可能是致命的。在APC 試驗中,與安慰劑相比,本品400mg 每日兩次,心源性死亡、心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點的相對風(fēng)險（RR）為3.4(95%CI：1.4-8.5),本品200mg 每日兩次的相對風(fēng)險為2.5(95%CI：1.0-6.4)（見特別研究-腺瘤息肉研究）。所有NSAIDs,包括COX-2 選擇性和非選擇性藥物,可能有相似的風(fēng)險。有心血管疾病或有心血管疾病危險因素的患者,其風(fēng)險更大。為了使接受西樂葆?治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險最小化,應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量。即使既往沒有心血管癥狀,醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征,而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。沒有一致的證據(jù)證明,使用NSAID 所增加的嚴重心血管血栓性事件的風(fēng)險,會因同時服用阿司匹林而減輕。同時使用阿司匹林和本品使嚴重胃腸道事件的風(fēng)險增加（見胃腸道警告-胃腸道潰瘍,出血和穿孔的風(fēng)險）。在兩項大規(guī)模的、對照的臨床試驗中使用其它的COX-2 選擇性NSAID 治療CABG 手術(shù)后前10 - 14 天的疼痛,發(fā)現(xiàn)心肌梗塞和中風(fēng)的發(fā)生率增加（ 見[禁忌]）。高血壓和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣,本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重,其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時,可能會影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs）包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。CLASS 試驗中,使用本品、布洛芬和雙氯芬酸治療的患者高血壓的發(fā)生率分別為2.4%、4.5%和2.5%（見特別研究-CLASS）。充血性心力衰竭和水腫一些服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）包括本品的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫（見[不良反應(yīng)]）。在CLASS 研究中（見特別研究-CLASS）,服用本品400mg 每日兩次（分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4 倍和2 倍,是FAP 的批準劑量）、布洛芬800mg 每日三次和雙氯芬酸75mg 每日兩次的患者第9 個月外周水腫的Kaplan-Meier 累積率分別為4.5%、6.9%和4.7%。塞來昔布應(yīng)慎用于有體液潴留或心衰的患者。胃腸道（GI）影響—胃腸道潰瘍,出血和穿孔的風(fēng)險:在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候,都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng),其風(fēng)險可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀,也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴重的胃腸事件病史。每5 例接受NSAID 治療發(fā)生嚴重胃腸道不良事件的患者中僅有1 例會出現(xiàn)癥狀。在CLASS 試驗中所有患者在第9 個月復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率為0.78%,小劑量阿司匹林組為2.19%。在第9 個月,年齡大于和等于65 歲患者的發(fā)生率為1.40%,同時服用阿司匹林的發(fā)生率為3.06%（見特別研究-CLASS）。長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）,在治療過程中發(fā)生嚴重胃腸道事件的可能性有增加的趨勢。但是,即使短期治療也不是沒有風(fēng)險。既往有胃腸道潰瘍和出血史的患者使用非甾體抗炎藥（NSAIDS）時應(yīng)特別小心。既往有消化性潰瘍和/或胃腸出血史的患者,使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）發(fā)生胃腸道出血的危險性比沒有這些危險因素的病人高10 倍。增加使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療的患者胃腸道出血危險的其他因素包括同時口服皮質(zhì)類固醇類藥物或抗凝劑,長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療,吸煙,飲酒,老年和一般健康情況差。大部分致命的胃腸道事件的自發(fā)報告發(fā)生在老年和衰弱的患者,因此治療此類病人時應(yīng)特別小心。為使?jié)撛诘奈改c道危險性最小化,盡可能在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量。醫(yī)生和患者在本品治療過程中應(yīng)對胃腸道潰瘍和出血的癥狀和體征保持警惕,如果懷疑發(fā)生嚴重胃腸道不良事件,應(yīng)迅速開始其他的評價和治療。對于高危的患者,應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為不含非甾體抗炎藥（NSAIDs）的治療方案。腎臟影響長期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）會導(dǎo)致腎乳頭壞死和其他的腎臟損害。腎毒性也見于腎臟灌注維持中前列腺素起補償作用的患者。在這些患者中,使用NSAID 會導(dǎo)致前列腺素生成的劑量依賴性減少,隨之發(fā)生腎血流量減少,這將促成明顯的腎臟失代償。此類風(fēng)險最高的患者是腎功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者,使用利尿劑和ACE 抑制劑、血管緊張素II 受體拮抗劑的患者和老年患者。停用非甾體抗炎藥（NSAIDs）后,通?？苫謴?fù)至治療前的狀況。臨床試驗顯示,本品對腎臟的影響與對照的非甾體抗炎藥（NSAIDs）相似。進展期腎臟疾病在現(xiàn)有的對照臨床研究中,尚無在進展期腎臟疾病的患者中應(yīng)用本品的資料。故不推薦在進展期腎臟患者中應(yīng)用本品。如必須使用本品,建議密切監(jiān)測患者的腎功能。過敏反應(yīng)與一般的非甾體類抗炎藥物相同,在未服用過本品的患者中也可以發(fā)生過敏反應(yīng)。上市后用藥經(jīng)驗表明,服用本品的患者極少發(fā)生過敏反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。本品不應(yīng)用于有阿司匹林三聯(lián)癥的患者。這些癥侯群特征性地出現(xiàn)在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉,或出現(xiàn)在服用阿司匹林或其它非甾體類抗炎藥物后出現(xiàn)嚴重的,潛在致命的支氣管痙攣的患者（見[禁忌]和[注意事項]-注意事項-伴有哮喘）。如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)進行急診治療。皮膚反應(yīng)本品是一種磺胺類藥物,可引起可能致命的、嚴重的皮膚不良反應(yīng),例如剝脫性皮炎、StevensJohnson 綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TENS）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下和既往未知對磺胺過敏的患者中出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征,在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的任何其他征象時,應(yīng)停用本品。妊娠期在妊娠晚期應(yīng)避免使用本品,因為這將導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合。家族性腺瘤息肉 (FAP): 本品用于FAP,尚未見其有降低胃腸道癌變的危險性或減少預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)或其它FAP 所致的外科手術(shù)的需要。所以不能因FAP 患者服用塞來昔布膠囊而改變其常規(guī)處理。特別是常規(guī)內(nèi)鏡檢查的頻率不能降低；所需的預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)或其它FAP 相關(guān)的外科手術(shù)不應(yīng)延誤。注意事項通常:本品不能用來替代皮質(zhì)類固醇激素或治療皮質(zhì)類固醇激素缺乏。驟然停用皮質(zhì)類固醇激素會導(dǎo)致需皮質(zhì)類固醇激素控制的疾病的惡化。長期使用皮質(zhì)類固醇激素治療的患者如決定停藥,則應(yīng)逐漸減量。避免與其它非甾體抗炎藥,包括選擇性COX-2 抑制劑合并用藥。假定非感染性疼痛與感染合并存在時,本品減輕炎癥和緩解可能發(fā)熱的藥理學(xué)特性會減弱這些陽性體征在診斷感染上的價值。對肝臟的影響:在關(guān)于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的臨床研究中,多至15%服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者會有一項或多項肝臟實驗室指標的臨界增高,約有1%的患者會出現(xiàn)顯著的ALT 或AST 的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）。繼續(xù)治療下,這些實驗室異常值可能進展、保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常。在非甾體抗炎藥（NSAIDs）,包括本品的治療中,有罕見的嚴重肝臟反應(yīng)的報道（見[不良反應(yīng)]上市后用藥經(jīng)驗）,包括黃疸型和致命的暴發(fā)型肝炎,肝壞死和肝功能衰竭（有些將會致命）。在本品的對照臨床研究中,肝臟實驗室指標的臨界增高的發(fā)生,在塞來昔布膠囊治療組為6%,安慰劑組為5%；出現(xiàn)顯著的ALT 或AST 的升高,在塞來昔布膠囊治療組為0.2%而安慰劑組為0.3%。若服用本品的患者有提示肝臟功能不全的癥狀和/或體征,或有肝臟功能不全的實驗室證據(jù),應(yīng)仔細監(jiān)測肝臟功能惡化發(fā)展的證據(jù)。若癥狀和體征均提示肝臟疾病進展,或有全身表現(xiàn)（如：嗜酸細胞增多癥,皮疹等）應(yīng)停用本品。對血液系統(tǒng)的影響：使用本品治療的患者中有時會出現(xiàn)貧血。在臨床對照研究中,貧血的發(fā)生率在塞來昔布膠囊治療組為0.6%,在安慰劑組為0.4%。長期應(yīng)用本品的患者出現(xiàn)任何貧血或失血的癥狀和體征應(yīng)該檢查血紅蛋白和血細胞比容。按規(guī)定劑量使用塞來昔布膠囊一般不影響血小板的計數(shù),凝血酶原時間(PT)或部分凝血活酶時間(PTT),不影響血小板聚集（見[藥理毒理]-血小板）。伴有哮喘：哮喘患者可能因阿司匹林過敏而誘發(fā)哮喘。有阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者使用阿司匹林會導(dǎo)致嚴重的可能致命的支氣管痙攣。由于這些阿司匹林過敏的患者中阿司匹林和其它非甾體類抗炎藥物之間的交叉反應(yīng)（包括支氣管痙攣）已有報道,故本品不應(yīng)用于此類型的阿司匹林過敏患者,在伴有哮喘的患者中應(yīng)用本品也要謹慎。患者須知：在開始本品治療前和治療過程中應(yīng)定期告知患者以下信息。本品與其它非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣,可能引起嚴重的心血管副作用,例如心肌梗塞或中風(fēng),這些副作用可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴重心血管事件的發(fā)生可能沒有任何征兆,但是患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征,而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。（見[注意事項]- 警告-對心血管影響）。本品與其它非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣,可能引起胃腸道不適,罕見而更嚴重的副作用如潰瘍和出血,可能導(dǎo)致住院甚至死亡。雖然嚴重的胃腸道潰瘍和出血的發(fā)生可能沒有任何征兆,但是患者應(yīng)警惕潰瘍和出血的癥狀和體征,在發(fā)現(xiàn)任何預(yù)示這些疾病的癥狀和體征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和嘔血時,應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。應(yīng)告知患者隨診的重要性（見[注意事項]-警告-胃腸道（GI）影響-上消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險）。應(yīng)告知患者,如果出現(xiàn)任何類型的皮疹,應(yīng)立即停藥,并盡快與醫(yī)生聯(lián)系。本品是一種磺胺類藥物,可以引起導(dǎo)致住院甚至死亡的嚴重的皮膚副作用,例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥（TENS）。所有的、甚至是非磺胺類非甾體抗炎藥（NSAIDs）都可能發(fā)生這些反應(yīng)。雖然嚴重的皮膚反應(yīng)的發(fā)生可能沒有征兆,但是患者應(yīng)警惕皮疹和水皰的癥狀和體征、發(fā)熱或過敏反應(yīng)的其他體征如瘙癢,在發(fā)現(xiàn)任何征兆的癥狀或體征時,應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。既往有磺胺過敏史的患者不應(yīng)服用本品?；颊邞?yīng)迅速向醫(yī)生報告無法解釋的體重增加或水腫的癥狀和體征。應(yīng)告知患者預(yù)示肝臟毒性反應(yīng)的癥狀和體征（如：惡心、疲勞、嗜睡、瘙癢、黃疸、右上腹觸痛和“感冒樣”癥狀）。如發(fā)生這些癥狀和體征,應(yīng)停止用藥,并立即尋求治療。應(yīng)告知患者過敏反應(yīng)的癥狀和體征（如呼吸困難、顏面或喉部水腫）。如果發(fā)生這些癥狀或體征,應(yīng)停止用藥,并立即尋求治療（見[注意事項]-警告-過敏反應(yīng)）。因為導(dǎo)致動脈導(dǎo)管提前閉合,在妊娠晚期應(yīng)避免使用本品。應(yīng)告知家族性腺瘤息肉 (FAP)患者,未證實本品能減少結(jié)直腸、十二指腸或其他FAP 相關(guān)的癌癥,或減少內(nèi)窺鏡監(jiān)測、預(yù)防性或其它FAP 相關(guān)手術(shù)的需要。所以FAP 患者應(yīng)在服用本品的同時繼續(xù)其常規(guī)治療。實驗室檢查：因為嚴重的胃腸道潰瘍和出血會在沒有任何征兆的情況下發(fā)生,醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測發(fā)生胃腸道出血的癥狀及體征。長期使用非甾體抗炎藥（ NSAIDs）治療的患者,應(yīng)定期進行全血細胞計數(shù)（ CBC）和血生化檢查。如果肝功能或腎功能異常持續(xù)存在或加重,應(yīng)停用本品。對照臨床研究顯示,接受本品治療的患者中高氯血癥的發(fā)生率高于使用安慰劑的患者。其他在服用塞來昔布患者較安慰劑更多見的實驗室檢查異常包括低磷酸鹽血癥和BUN 的升高。這些實驗室檢查異常也見于在這些臨床研究中接受非甾體抗炎藥（NSAIDs）對照治療的患者中。這些異常的臨床意義尚未確定。
1. 致畸作用：妊娠期分級C 級。在口服劑量150mg/kg/day 時（按AUC0-24計,暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2 倍相當(dāng)）,可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加,如：肋骨融合,胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項關(guān)于大鼠的研究中,其中一項研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時（按AUC0-24計,暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng)）,有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)考慮潛在的益處大于對胎兒的危害時才可考慮在妊娠期使用本品。
2. 非致畸作用：大鼠在口服塞來昔布劑量50mg/kg/天時（按AUC0-24計,暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng)）,會導(dǎo)致著床前,著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致,對生殖功能并無永久的影響,在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3 個月內(nèi)要避免使用本品。
3. 分娩和生產(chǎn)：大鼠在口服塞來昔布劑量高達100mg/kg 時（相當(dāng)于按AUC0-24人體在200mg 每日兩次時暴露劑量的約7 倍）,無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。 本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
4. 哺乳期：在哺乳大鼠中進行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌,濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布膠囊可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴重不良反應(yīng),故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮,決定是否停止哺乳或停止用藥。
2. 非致畸作用：大鼠在口服塞來昔布劑量50mg/kg/天時（按AUC0-24計,暴露劑量約與臨床劑量200mg 每日兩次的6 倍相當(dāng)）,會導(dǎo)致著床前,著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致,對生殖功能并無永久的影響,在臨床正常應(yīng)用下不會發(fā)生此類情況。目前尚無本品對動脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評估資料。所以在懷孕的后3 個月內(nèi)要避免使用本品。
3. 分娩和生產(chǎn)：大鼠在口服塞來昔布劑量高達100mg/kg 時（相當(dāng)于按AUC0-24人體在200mg 每日兩次時暴露劑量的約7 倍）,無證據(jù)表明其有延遲分娩和生產(chǎn)作用。 本品對妊娠期婦女分娩和生產(chǎn)的影響尚不清楚。
4. 哺乳期：在哺乳大鼠中進行的研究顯示塞來昔布能經(jīng)乳汁分泌,濃度和血漿濃度相似。塞來昔布能否經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物會經(jīng)哺乳婦女的乳汁分泌和塞來昔布膠囊可能會對哺乳期嬰幼兒引發(fā)潛在的嚴重不良反應(yīng),故應(yīng)根據(jù)藥物對母親重要性的考慮,決定是否停止哺乳或停止用藥。
目前尚無關(guān)于18 歲以下兒童應(yīng)用本品的療效和安全性的資料。
在各臨床研究接受本品治療的全部患者中,有超過3300 例是65－74 歲的患者,而有約1300 例是75 歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。在以腎小球濾過率（GFR）,BUN 和肌酐檢測腎功能,以出血時間,和血小板聚集試驗檢測血小板功能的臨床研究中,發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無差異。但是,服用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）,包括選擇性COX-2 抑制劑,老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報告多于年輕患者。（見[注意事項]-警告?胃腸道 (GI)
1. 一般情況：當(dāng)塞來昔布與有抑制P450 2C9 作用的藥物同時服用時,會產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。體外的研究提示：塞來昔布不是細胞色素P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)：塞來昔布與氟康唑和鋰之間有潛在明顯藥物相互作用。來自非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）)的經(jīng)驗提示：與速尿和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE）抑制劑有潛在的相互作用。研究了塞來昔布在體內(nèi)與優(yōu)降糖,酮康唑,甲氨喋呤,苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動力學(xué)和藥效學(xué),未發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義的藥物相互作用。
2. 通常：塞來昔布主要經(jīng)肝臟細胞色素P450 2C9 代謝。當(dāng)塞來昔布與有抑制2C9 作用的藥物同時服用時應(yīng)加注意。體外研究表明：盡管塞來昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P450 2D6 代謝的藥物發(fā)生相互作用。
3. ACE－抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑：有報道提示非甾體抗炎藥（NSAIDs）會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑的抗高血壓作用。在同時服用ACE-抑制劑﹑血管緊張素Ⅱ拮抗劑和塞來昔布膠囊的患者中要考慮這種藥物相互作用。
4. 速尿：臨床研究和上市后監(jiān)測顯示：非甾體抗炎藥（NSAIDs）在一些患者中會降低速尿和噻嗪類利尿藥物的促尿鈉排泄作用。這與腎臟的前列腺素合成被抑制有關(guān)。
5. 阿司匹林：本品可以和低劑量的阿司匹林合用。然而與單獨使用本品相比,同阿司匹林聯(lián)合使用時胃腸道的潰瘍和其他并發(fā)癥的發(fā)生率會增加（見[臨床試驗]-特別研究- CLASS,[注意事項]- 警告?胃腸道（GI））影響 ?消化道潰瘍﹑出血和穿孔的風(fēng)險和警告-心血管影響）。由于缺乏對血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在預(yù)防心血管事件方面的治療。
6. 氟康唑：同時服用氟康唑200mg 每日一次,塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P450 2C9的代謝被抑制（見[藥物代謝動力學(xué)]-代謝）。接受氟康唑治療的患者應(yīng)給予本品最低的推薦劑量。
7. 鋰：在健康受試者中進行的研究表明：同時服用鋰450mg 每日兩次和本品200mg 每日兩次的受試者中,鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17%。對接受鋰治療的患者在開始使用和停用本品時,須密切觀察。
8. 甲氨喋呤：在一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨喋呤的交叉設(shè)計的研究中,塞來昔布膠囊對甲氨喋呤的藥代動力學(xué)無明顯影響。
9. 華法林：接受華法林或其它類似藥物治療的患者,特別在開始服用本品的數(shù)天內(nèi)或改變其劑量時,因為患者發(fā)生出血并發(fā)癥的危險性增高,要監(jiān)測患者的抗凝血活性。在一組每日服用2-5mg 華法林的健康受試者中研究了塞來昔布對華法林抗凝作用的影響。在這些受試者中,通過凝血酶原時間測定證明塞來昔布不影響華法林的抗凝作用。而據(jù)上市后用藥經(jīng)驗的報道：合用塞來昔布和華法林的患者中（主要是老年人）會有因凝血酶原時間延長而導(dǎo)致出血事件發(fā)生。
2. 通常：塞來昔布主要經(jīng)肝臟細胞色素P450 2C9 代謝。當(dāng)塞來昔布與有抑制2C9 作用的藥物同時服用時應(yīng)加注意。體外研究表明：盡管塞來昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P450 2D6 代謝的藥物發(fā)生相互作用。
3. ACE－抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑：有報道提示非甾體抗炎藥（NSAIDs）會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑的抗高血壓作用。在同時服用ACE-抑制劑﹑血管緊張素Ⅱ拮抗劑和塞來昔布膠囊的患者中要考慮這種藥物相互作用。
4. 速尿：臨床研究和上市后監(jiān)測顯示：非甾體抗炎藥（NSAIDs）在一些患者中會降低速尿和噻嗪類利尿藥物的促尿鈉排泄作用。這與腎臟的前列腺素合成被抑制有關(guān)。
5. 阿司匹林：本品可以和低劑量的阿司匹林合用。然而與單獨使用本品相比,同阿司匹林聯(lián)合使用時胃腸道的潰瘍和其他并發(fā)癥的發(fā)生率會增加（見[臨床試驗]-特別研究- CLASS,[注意事項]- 警告?胃腸道（GI））影響 ?消化道潰瘍﹑出血和穿孔的風(fēng)險和警告-心血管影響）。由于缺乏對血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在預(yù)防心血管事件方面的治療。
6. 氟康唑：同時服用氟康唑200mg 每日一次,塞來昔布的血藥濃度升高兩倍。這是由于塞來昔布經(jīng)P450 2C9的代謝被抑制（見[藥物代謝動力學(xué)]-代謝）。接受氟康唑治療的患者應(yīng)給予本品最低的推薦劑量。
7. 鋰：在健康受試者中進行的研究表明：同時服用鋰450mg 每日兩次和本品200mg 每日兩次的受試者中,鋰穩(wěn)態(tài)血漿濃度較單用鋰的受試者升高了約17%。對接受鋰治療的患者在開始使用和停用本品時,須密切觀察。
8. 甲氨喋呤：在一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨喋呤的交叉設(shè)計的研究中,塞來昔布膠囊對甲氨喋呤的藥代動力學(xué)無明顯影響。
9. 華法林：接受華法林或其它類似藥物治療的患者,特別在開始服用本品的數(shù)天內(nèi)或改變其劑量時,因為患者發(fā)生出血并發(fā)癥的危險性增高,要監(jiān)測患者的抗凝血活性。在一組每日服用2-5mg 華法林的健康受試者中研究了塞來昔布對華法林抗凝作用的影響。在這些受試者中,通過凝血酶原時間測定證明塞來昔布不影響華法林的抗凝作用。而據(jù)上市后用藥經(jīng)驗的報道：合用塞來昔布和華法林的患者中（主要是老年人）會有因凝血酶原時間延長而導(dǎo)致出血事件發(fā)生。
作用機理：
本品是非甾體類抗炎藥，動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機理是通過抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對同工酶一環(huán)氧化酶-1（COX-1）沒有抑制作用。在動物結(jié)腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進展。
臨床藥理：
血小板
在健康志愿者的臨床試驗中，本品單劑量最高達800mg和多劑量600mg每日兩次，最長達7天（高于推薦的治療劑量），對血小板聚集的減少或出血時間的延長沒有影響。因為沒有對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴重心血管血栓性不良事件風(fēng)險，尚不清楚。
液體潴留
通過在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2通過抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。致癌作用，誘導(dǎo)突變，生殖損害：
塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）時（按AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng)）服用兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
塞來昔布在中華倉鼠卵巢（CHO）細胞中進行的艾姆斯（Ames）實驗和突變實驗中，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO細胞中進行的染色體畸變實驗和在大鼠體內(nèi)骨髓中進行的微核實驗中，未見有基因突變的作用。
塞來昔布在口服劑量高達600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖功能沒有損害（按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的11倍相當(dāng)）。
本品是非甾體類抗炎藥，動物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機理是通過抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）來抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對同工酶一環(huán)氧化酶-1（COX-1）沒有抑制作用。在動物結(jié)腸腫瘤模型中塞來昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進展。
臨床藥理：
血小板
在健康志愿者的臨床試驗中，本品單劑量最高達800mg和多劑量600mg每日兩次，最長達7天（高于推薦的治療劑量），對血小板聚集的減少或出血時間的延長沒有影響。因為沒有對血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴重心血管血栓性不良事件風(fēng)險，尚不清楚。
液體潴留
通過在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2通過抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。致癌作用，誘導(dǎo)突變，生殖損害：
塞來昔布在大鼠口服劑量高達200mg/kg（雄性）和10mg/kg（雌性）時（按曲線下面積AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次的2-4倍相當(dāng)），或在小鼠口服劑量高達25mg/kg（雄性）和50mg/kg（雌性）時（按AUC0-24計，暴露劑量與臨床劑量約200mg每日兩次相當(dāng)）服用兩年，未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
塞來昔布在中華倉鼠卵巢（CHO）細胞中進行的艾姆斯（Ames）實驗和突變實驗中，未見有誘導(dǎo)突變的作用。在CHO細胞中進行的染色體畸變實驗和在大鼠體內(nèi)骨髓中進行的微核實驗中，未見有基因突變的作用。
塞來昔布在口服劑量高達600mg/kg/日時，對雄性和雌性大鼠的生殖功能沒有損害（按AUC0-24計，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的11倍相當(dāng)）。
吸收
口服單劑量塞來昔布后約3小時達最高血藥濃度。在空腹狀態(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，其最高血藥濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）均與劑量大致成正比；劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱（見食物影響）。目前，尚未進行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。 表1是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。 表1：塞來昔布在健康受試者單劑（200mg）藥代動力學(xué)
食物影響
本品與高脂食物同服，會延遲1至2小時達最高血藥濃度，同時總體吸收（AUC）會增加10%到20%。在空腹狀態(tài)下，劑量超過200mg時，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。本品與抗酸劑（鋁劑和鎂劑）同服，其血藥濃度會降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。本品劑量高至200mg每日兩次時，服藥時間不受進食時間的影響。高劑量400mg每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。 健康受試者服用本品膠囊與服用本品膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露（AUC）相同。本品膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cmax，Tmax和T1/2均無明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達97%。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與α1酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積（Vss/F）為400L，提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細胞結(jié)合。
代謝
塞來昔布主要經(jīng)細胞色素P450 2C9代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1或COX-2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。
排泄
塞來昔布的清除主要通過肝臟進行代謝，僅有少于3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位素標記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸（劑量的73%），少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期（t1/2）差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11小時。表觀血漿清除率（CL/F）約為500 ml/min。
特殊人群
老年人：
在老年人群（大于65歲）中，塞來昔布的Cmax和AUC較年輕人群分別增加40%和50%。老年女性中塞來昔布的Cmax和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對塞來昔布的劑量進行調(diào)整。然而對體重低于50 kg的患者，開始治療時建議使用最低推薦劑量。
兒童：
本品沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。
人種：
多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC大約增加40%。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能不全：
在輕度肝功能損害（Child-Pugh Class I）患者和中度肝功能損害（Child-Pugh Class Ⅱ）患者中進行的藥代動力學(xué)研究表明：塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40%和180%。故在中度肝功能損害（Child-Pugh Class Ⅱ）的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50%。未在重度肝功能損害的患者中進行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布。（見【用法用量】）
腎功能不全：
一項交叉設(shè)計的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者（腎小球濾過率（GFR） 35-60ml/min）中，塞來昔布的AUC較腎功能正常者減少約40%。沒有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴重腎功能不全的患者中進行有關(guān)研究。（見【注意事項】-警告-進展期腎臟疾?。?/span>
口服單劑量塞來昔布后約3小時達最高血藥濃度。在空腹狀態(tài)下，塞來昔布劑量高至200mg每日兩次時，其最高血藥濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）均與劑量大致成正比；劑量再增高時，這種正比關(guān)系減弱（見食物影響）。目前，尚未進行絕對生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。 表1是塞來昔布在一組健康受試者中的藥代動力學(xué)參數(shù)。 表1：塞來昔布在健康受試者單劑（200mg）藥代動力學(xué)
食物影響
本品與高脂食物同服，會延遲1至2小時達最高血藥濃度，同時總體吸收（AUC）會增加10%到20%。在空腹狀態(tài)下，劑量超過200mg時，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax和AUC與劑量成正比增加的關(guān)系均減弱。本品與抗酸劑（鋁劑和鎂劑）同服，其血藥濃度會降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。本品劑量高至200mg每日兩次時，服藥時間不受進食時間的影響。高劑量400mg每日兩次時應(yīng)與食物同服以增加吸收。 健康受試者服用本品膠囊與服用本品膠囊內(nèi)容物混合蘋果泥的整體系統(tǒng)暴露（AUC）相同。本品膠囊內(nèi)容物與蘋果泥混合后服用，Cmax，Tmax和T1/2均無明顯改變。
分布
健康受試者在治療劑量下，塞來昔布的血漿蛋白結(jié)合高，可達97%。體外研究顯示塞來昔布主要與白蛋白結(jié)合，其次與α1酸糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平時表觀分布容積（Vss/F）為400L，提示塞來昔布在組織中廣泛分布。塞來昔布并不優(yōu)先與紅細胞結(jié)合。
代謝
塞來昔布主要經(jīng)細胞色素P450 2C9代謝。已證實其在人體血漿中的三種代謝產(chǎn)物，醇、相應(yīng)的羧基酸和其葡糖苷酸結(jié)合物。這些代謝產(chǎn)物沒有抑制COX-1或COX-2的活性。根據(jù)病史在已知或懷疑有P450 2C9代謝酶缺乏的患者，應(yīng)慎用塞來昔布，因為代謝清除的減低會導(dǎo)致塞來昔布的血藥濃度異常增高。
排泄
塞來昔布的清除主要通過肝臟進行代謝，僅有少于3%劑量的藥物以原型從尿和糞中排出。服用單劑同位素標記的藥物后，57%從糞中排出，27%從尿中排出。尿和糞中排出的絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物是羧基酸（劑量的73%），少量的葡糖苷酸從尿中排出。由于藥物溶解度低使吸收過程延長，導(dǎo)致藥物半衰期（t1/2）差異較大?？崭骨闆r下，有效半衰期約為11小時。表觀血漿清除率（CL/F）約為500 ml/min。
特殊人群
老年人：
在老年人群（大于65歲）中，塞來昔布的Cmax和AUC較年輕人群分別增加40%和50%。老年女性中塞來昔布的Cmax和AUC比老年男性高，但這種增高最主要與老年女性體重較低相關(guān)。老年人群中，一般不需要對塞來昔布的劑量進行調(diào)整。然而對體重低于50 kg的患者，開始治療時建議使用最低推薦劑量。
兒童：
本品沒有在18歲以下人群中進行過臨床研究。
人種：
多項藥代動力學(xué)研究的薈萃分析提示：與白種人相比，黑種人中塞來昔布的AUC大約增加40%。其原因和由此產(chǎn)生的臨床意義尚不明確。
肝功能不全：
在輕度肝功能損害（Child-Pugh Class I）患者和中度肝功能損害（Child-Pugh Class Ⅱ）患者中進行的藥代動力學(xué)研究表明：塞來昔布的穩(wěn)態(tài)AUC較健康受試者分別增高為40%和180%。故在中度肝功能損害（Child-Pugh Class Ⅱ）的患者中，塞來昔布每日推薦劑量應(yīng)減少約50%。未在重度肝功能損害的患者中進行有關(guān)研究。不推薦在重度肝功能損害的患者中使用塞來昔布。（見【用法用量】）
腎功能不全：
一項交叉設(shè)計的研究顯示：在慢性腎功能不全的患者（腎小球濾過率（GFR） 35-60ml/min）中，塞來昔布的AUC較腎功能正常者減少約40%。沒有發(fā)現(xiàn)GFR和塞來昔布清除之間存在明顯的相關(guān)。未在嚴重腎功能不全的患者中進行有關(guān)研究。（見【注意事項】-警告-進展期腎臟疾?。?/span>
密閉，25℃以下保存。
有效期2年。
