維格列汀片
維格列汀片
Wei Ge Lie Ting Pian
H20160037
化學(xué)藥品
Novartis Pharma Stein AG
處方藥
2型糖尿病,
白色至微黃色片劑。
本品主要成分為維格列汀。
本品適用于治療2型糖尿病:當(dāng)二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用。
50mg*14片
據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)、維格列汀的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于多項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)(研究時(shí)間至少為12周)，這些安全性數(shù)據(jù)來(lái)自3784名患者，患者在研究過(guò)程中每日服用維格列汀50mg(每日給藥1次)或100mg(50mg每日給藥2次或100mg每日給藥1次)。在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其他藥物合用治療。有2682名患者接受維格列汀每日100mg(50 mg每日給藥2次或100mg每日給藥1次)，1102名患者接受維格列汀50mg每日1次治療。在這些臨床試驗(yàn)中報(bào)告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時(shí)性反應(yīng)，無(wú)需停藥。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與患者的年齡、種族、藥物暴露時(shí)間或每日給藥劑量相關(guān)。罕見(jiàn)有肝功能障礙(包括肝炎)報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥，停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以看出，50mg維格列汀(每日給藥1次)給藥組、50mg維格列汀(每日給藥2次)給藥組和所有的對(duì)照組，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥正常值(ULN)上限3倍的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪(fǎng)視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2%、0.3%和0.2%。轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，一般無(wú)癥狀、非進(jìn)展性、同時(shí)亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。罕見(jiàn)有血管性水腫報(bào)告，該事件的發(fā)生概率與對(duì)照組類(lèi)似。當(dāng)維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)同時(shí)使用時(shí)，該事件的報(bào)告頻率增加。大部分患者出現(xiàn)血管性水腫均為輕度，繼續(xù)使用維格列汀可自行緩解。在雙盲研究中，患者接受維格列汀(單藥治療或與其他藥物合用)治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)分類(lèi)和絕對(duì)發(fā)生頻率如下所述。發(fā)生頻率分為非常常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100，<1/10)，不常見(jiàn)(≥1/1000，<1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10000，<1/1000)，非常罕見(jiàn)(≤1/10000)，未知(通過(guò)目前已有的數(shù)據(jù)不能評(píng)估)。在每一個(gè)發(fā)生頻率組中，按照不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度由大到小進(jìn)行排列。單藥治療、在單藥治療的臨床對(duì)照研究中，與安慰劑組(0.6%)或活性藥物對(duì)照組(0.5%)相比，接受維格列汀100mg/日治療的患者由于不良反應(yīng)退出研究的總發(fā)生率(0.3%)未見(jiàn)升高。在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀100mg/日治療的患者低血糖事件的發(fā)生率為“不常見(jiàn)”，發(fā)生率為0.4%(1855例患者中有7例)，相比之下，活性對(duì)照藥或安慰劑組患者此項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.2%(1082例患者中有2例)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。在臨床試驗(yàn)中，每日給予患者100mg維格列汀(單藥治療)后，與基線(xiàn)期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.3 kg和-1.3 kg)。維格列汀單藥治療長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在為期二年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風(fēng)險(xiǎn)。與二甲雙胍合用、在維格列汀100 mg/日+二甲雙胍合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀100mg/日+二甲雙胍治療組和安慰劑+二甲雙胍治療組均無(wú)患者因不良反應(yīng)而退出研究。在臨床研究中，接受維格列汀+二甲雙胍治療的患者出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率為“常見(jiàn)”(1%)，而接受安慰劑 + 二甲雙胍治療的受試者出現(xiàn)低血糖的頻率為“不常見(jiàn)”(0.4%)。在維格列汀治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中，給予患者維格列汀100 mg/日+二甲雙胍后，與基線(xiàn)期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為+0.2 kg和-1.0kg)。與磺酰脲類(lèi)藥物合用、在維格列汀50mg+磺酰脲類(lèi)藥物合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀50mg+磺酰脲類(lèi)藥物組和安慰劑+磺酰脲類(lèi)藥物組由于不良反應(yīng)而退出研究的發(fā)生率分別為0.6%和0%。在臨床研究中，維格列汀50mg+磺酰脲類(lèi)藥物組和安慰劑+磺酰脲類(lèi)藥物組患者低血糖的發(fā)生率分別為1.2%和0.6%。在維格列汀的治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中，給予患者維格列汀50mg/日+磺酰脲類(lèi)藥物后，與基線(xiàn)期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg和-0.4kg)。與噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用、在維格列汀100mg/日+噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀100mg/日+噻唑烷二酮類(lèi)藥物組和安慰劑+噻唑烷二酮類(lèi)藥物組均無(wú)患者因不良反應(yīng)退出臨床研究。在臨床研究中，接受維格列汀+吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“不常見(jiàn)”(0.6%)，而接受安慰劑+吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“常見(jiàn)”(1.9%)。在維格列汀治療組中，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在合用吡格列酮的添加治療研究中，安慰劑組和維格列汀(100 mg/日)組患者體重的絕對(duì)值均出現(xiàn)增加，其增加量分別為1.4 kg和2.7 kg。在最高劑量(45 mg每日1次)的吡格列酮基礎(chǔ)上加入維格列汀(100 mg/日)。患者外周水腫的發(fā)生率為7.0%，而相比之下，僅使用吡格列酮的患者該事件的發(fā)生率為2.5%。上市后經(jīng)驗(yàn)、維格列汀在上市后報(bào)告了如下藥物不良反應(yīng)、罕見(jiàn)有肝炎報(bào)告，停藥后均能夠恢復(fù)正常(請(qǐng)參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。發(fā)生頻率未知* 、蕁麻疹、胰腺炎。這些反應(yīng)為數(shù)量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)性報(bào)告，不可能確切評(píng)估其發(fā)生率，所以標(biāo)注為“未知”。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)。在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)，考察了維格列汀50mg每日2次(bid)或維格列汀50mg每日1次(qd)和安慰劑對(duì)比，作為此前接受二甲雙胍單藥治療無(wú)效的2型糖尿病患者的添加治療。438例患者實(shí)際參加了隨機(jī)化(年齡18-78歲)，平均基線(xiàn)HbA1c<.sub>為8.0%(>7.0%至≤10%)，以1、1、1的比例進(jìn)行隨機(jī)雙盲分組。其中148例患者接受維格列汀50mg qd，146例患者接受維格列汀50mg bid以及144例患者接受安慰劑治療。國(guó)內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)、多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為、維格列汀50mg qd組(0.7%)、維格列汀50mg bid組(3.4%)組、安慰劑組(2.1%) 。心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為、維格列汀50mg qd 組(2.7%)、維格列汀50mg bid組(2.7%)組、安慰劑組(1.4%) 。皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為、維格列汀50mg qd組(2.7%)、維格列汀50mg bid組(8.9%)、安慰劑組(4.2%)。
1.成人、當(dāng)維格列汀與二甲雙胍合用時(shí)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一次，每次50mg。不推薦使用100mg以上的劑量。本品可以餐時(shí)服用，也可以非餐時(shí)服用(請(qǐng)參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
2.特殊人群：腎功能不全的患者、輕度腎功能不全患者((肌酐清除率≥50mL/min)在使用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，不推薦使用本品(請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝功能不全的患者、肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(請(qǐng)參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
2.特殊人群：腎功能不全的患者、輕度腎功能不全患者((肌酐清除率≥50mL/min)在使用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，不推薦使用本品(請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝功能不全的患者、肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(請(qǐng)參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】)。
對(duì)本品或本品中任一成份過(guò)敏者禁用。
一般原則：
本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
腎功能不全的患者：
由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類(lèi)患者使用本品。
肝功能不全的患者：
肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。
肝酶監(jiān)測(cè)：
在使用本品的過(guò)程中，罕見(jiàn)有肝功能障礙（包括肝炎）報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥，停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線(xiàn)情況。在第一年使用本品時(shí)，需每3個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后定期檢測(cè)。
對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)復(fù)查以復(fù)核檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過(guò)正常值上限（ULN）3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。
出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品，并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。
停止使用本品后，在肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，不建議重新使用本品治療。
心力衰竭：
在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為I-II級(jí)的充血性心力衰竭患者中，使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類(lèi)患者應(yīng)慎用維格列汀。目前尚未在NYHA心功能分級(jí)III-IV患者中進(jìn)行維格列汀的臨床試驗(yàn)，因此不推薦此患者人群使用本品。
皮膚疾?。?br />在猴中進(jìn)行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍（請(qǐng)參見(jiàn)【藥理毒理】）。盡管在臨床研究中未觀(guān)察到皮膚損傷的發(fā)生率異常增加，但是在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)仍較為有限。因此，建議使用本品的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的同時(shí)，應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。
輔料：
本品片劑中含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。
對(duì)駕車(chē)和操控機(jī)器能力的影響：
目前尚無(wú)本品對(duì)患者駕車(chē)和操控機(jī)器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免駕車(chē)或操控機(jī)器。
本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
腎功能不全的患者：
由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類(lèi)患者使用本品。
肝功能不全的患者：
肝功能不全患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。
肝酶監(jiān)測(cè)：
在使用本品的過(guò)程中，罕見(jiàn)有肝功能障礙（包括肝炎）報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥，停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線(xiàn)情況。在第一年使用本品時(shí)，需每3個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后定期檢測(cè)。
對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)復(fù)查以復(fù)核檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）超過(guò)正常值上限（ULN）3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。
出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品，并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。
停止使用本品后，在肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，不建議重新使用本品治療。
心力衰竭：
在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為I-II級(jí)的充血性心力衰竭患者中，使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類(lèi)患者應(yīng)慎用維格列汀。目前尚未在NYHA心功能分級(jí)III-IV患者中進(jìn)行維格列汀的臨床試驗(yàn)，因此不推薦此患者人群使用本品。
皮膚疾?。?br />在猴中進(jìn)行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍（請(qǐng)參見(jiàn)【藥理毒理】）。盡管在臨床研究中未觀(guān)察到皮膚損傷的發(fā)生率異常增加，但是在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)仍較為有限。因此，建議使用本品的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的同時(shí)，應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。
輔料：
本品片劑中含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。
對(duì)駕車(chē)和操控機(jī)器能力的影響：
目前尚無(wú)本品對(duì)患者駕車(chē)和操控機(jī)器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免駕車(chē)或操控機(jī)器。
維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請(qǐng)參見(jiàn)【藥理毒理】）。對(duì)人類(lèi)的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。由于缺乏在人類(lèi)中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類(lèi)中是否通過(guò)乳汁分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過(guò)乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。
因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用。
老年患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量，75歲或75歲以上的患者使用經(jīng)驗(yàn)有限，所以應(yīng)慎用本品。
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對(duì)CYP450酶無(wú)誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用:臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力相互作用。地高辛(P-糖蛋白底物)，華法林(CYP 2C9底物):在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果表明，維格列汀與這兩種藥物同時(shí)給藥后，未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，尚未在目標(biāo)人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用:在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀(guān)察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。與其他口服降糖藥類(lèi)似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類(lèi)利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥物。
藥理作用: 維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加...
維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素的分泌。通過(guò)增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。
在高血糖期間，維格列汀通過(guò)升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。
已知GLP-1水平升高能導(dǎo)致消化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
毒理研究: 一般毒理： 犬給藥后可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無(wú)反應(yīng)劑量（No-effects dose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。 大鼠和小鼠給藥后...
一般毒理：
犬給藥后可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無(wú)反應(yīng)劑量（No-effects dose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。
大鼠和小鼠給藥后中可見(jiàn)肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無(wú)反應(yīng)劑量分別為25mg/kg（根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。
犬給藥后可見(jiàn)腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無(wú)反應(yīng)劑量。
在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性試驗(yàn)中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，可見(jiàn)皮膚損傷，一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。5mg/kg/天劑量（約相當(dāng)于人體暴露水平）下僅可見(jiàn)可逆性水皰，組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常。劑量≥20mg/kg/天（約相當(dāng)于人體暴露水平3倍）時(shí)，可見(jiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍，以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。劑量≥80mg/kg/天時(shí)可見(jiàn)尾部壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組動(dòng)物的皮膚損傷未能恢復(fù)。
遺傳毒性：
維格列汀常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性。
生殖毒性：
在大鼠中進(jìn)行的生殖力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，未見(jiàn)對(duì)大鼠生育力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。大鼠和家兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥后可見(jiàn)胎仔肋骨畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重減輕，無(wú)反應(yīng)劑量為75mg/kg（為人體暴露水平的10倍）；家兔僅在母體出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀(guān)察到胎仔體重減輕，以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形，其無(wú)反應(yīng)劑量為50mg/kg（為人體暴露水平的9倍）。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，維格列汀劑量≥150mg/kg時(shí)可見(jiàn)母體動(dòng)物毒性、F1代動(dòng)物體重一過(guò)性減輕以及自主活動(dòng)減少。
致癌性：
小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予維格列汀劑量高達(dá)1000mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的240倍）。劑量為500mg/kg（人體暴露水平的59倍）和100mg/kg（人體暴露水平的16倍）時(shí)，分別可見(jiàn)乳腺癌和血管肉瘤發(fā)生率增加。
大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予維格列汀劑量達(dá)900mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的200倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素的分泌。通過(guò)增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。
在高血糖期間，維格列汀通過(guò)升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。
已知GLP-1水平升高能導(dǎo)致消化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
毒理研究: 一般毒理： 犬給藥后可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無(wú)反應(yīng)劑量（No-effects dose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。 大鼠和小鼠給藥后...
一般毒理：
犬給藥后可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無(wú)反應(yīng)劑量（No-effects dose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。
大鼠和小鼠給藥后中可見(jiàn)肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無(wú)反應(yīng)劑量分別為25mg/kg（根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。
犬給藥后可見(jiàn)腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無(wú)反應(yīng)劑量。
在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性試驗(yàn)中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，可見(jiàn)皮膚損傷，一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。5mg/kg/天劑量（約相當(dāng)于人體暴露水平）下僅可見(jiàn)可逆性水皰，組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常。劑量≥20mg/kg/天（約相當(dāng)于人體暴露水平3倍）時(shí)，可見(jiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍，以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。劑量≥80mg/kg/天時(shí)可見(jiàn)尾部壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組動(dòng)物的皮膚損傷未能恢復(fù)。
遺傳毒性：
維格列汀常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性。
生殖毒性：
在大鼠中進(jìn)行的生殖力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，未見(jiàn)對(duì)大鼠生育力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。大鼠和家兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥后可見(jiàn)胎仔肋骨畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重減輕，無(wú)反應(yīng)劑量為75mg/kg（為人體暴露水平的10倍）；家兔僅在母體出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀(guān)察到胎仔體重減輕，以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形，其無(wú)反應(yīng)劑量為50mg/kg（為人體暴露水平的9倍）。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，維格列汀劑量≥150mg/kg時(shí)可見(jiàn)母體動(dòng)物毒性、F1代動(dòng)物體重一過(guò)性減輕以及自主活動(dòng)減少。
致癌性：
小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予維格列汀劑量高達(dá)1000mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的240倍）。劑量為500mg/kg（人體暴露水平的59倍）和100mg/kg（人體暴露水平的16倍）時(shí)，分別可見(jiàn)乳腺癌和血管肉瘤發(fā)生率增加。
大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予維格列汀劑量達(dá)900mg/kg（約相當(dāng)于人體暴露水平的200倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
吸收
空腹口服給藥后，維格列汀能夠迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7時(shí)。食物能夠略微延遲達(dá)峰時(shí)間至2.5小時(shí)，但是并不改變藥物的總暴露水平（AUC）。進(jìn)食后血漿藥物達(dá)峰濃度Cmax降低19%，這種變化沒(méi)有臨床意義，因此維格列汀進(jìn)食或不進(jìn)食均可給藥。該藥物的絕對(duì)生物利用度在85%。
分布
維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低（9.3%），該藥物可均勻地分布在血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為71升，提示該藥物能夠分布到體循環(huán)外。
代謝
代謝為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物（LAY 151）沒(méi)有藥理活性，其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57%，次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物（約占給藥劑量的4%）。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無(wú)活性的代謝產(chǎn)物L(fēng)AY 151。采用DPP-4缺失大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。維格列汀不經(jīng)過(guò)CYP 450代謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中CYP 450抑制劑和/或誘導(dǎo)劑的影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對(duì)CYP 450酶系沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)作用。因此，維格列汀不會(huì)影響通過(guò)CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1或CYP 3A4/5進(jìn)行代謝清除的合用藥物。
消除
［14C］維格列汀口服給藥后，約有85%的藥物通過(guò)尿液排泄，有15%的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有23%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h 和13L/h 。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)。口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。
線(xiàn)性
在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）大致隨給藥劑量的增加成比例增加。
特殊人群
性別：
在較寬年齡范圍和體重指數(shù)（BMI）內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀(guān)察到維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受性別的影響。
年齡：
與青年健康受試者（18-40歲）相比，維格列?。?00mg/日）在健康老年受試者（≥70歲）中的總暴露水平增加32%，血漿藥物達(dá)峰濃度增加18%。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義，維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。
肥胖：
BMI對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受BMI的影響。
肝功能不全的患者：
在輕度、中度和重度肝功能不全患者［根據(jù)Child-Pugh評(píng)分分級(jí)，得分在6分（輕度）至12分（重度）之間］中，和健康受試者對(duì)比，考察了肝功能不全對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。維格列汀單次給藥后，藥物的暴露水平在輕度和中度肝功能不全的患者中降低（分別降低20%和8%），但藥物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。維格列汀暴露水平改變量的最高值（升高或降低）約為30%，研究認(rèn)為該結(jié)果不具有臨床意義。維格列汀暴露水平的變化情況與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒(méi)有相關(guān)性。
肝功能不全的患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。
腎功能不全的患者：
與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎損傷患者的全身暴露水平升高（Cmax升高8%至66% ；AUC升高32%至134%）并且全身清除率降低。
伴有輕度（肌酐清除率≥50mL/min）腎功能不全的患者在使用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎功能不全的患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎?。‥SRD）患者，不推薦使用本品。
種族：
根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，種族因素對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒(méi)有明顯影響。
空腹口服給藥后，維格列汀能夠迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7時(shí)。食物能夠略微延遲達(dá)峰時(shí)間至2.5小時(shí)，但是并不改變藥物的總暴露水平（AUC）。進(jìn)食后血漿藥物達(dá)峰濃度Cmax降低19%，這種變化沒(méi)有臨床意義，因此維格列汀進(jìn)食或不進(jìn)食均可給藥。該藥物的絕對(duì)生物利用度在85%。
分布
維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低（9.3%），該藥物可均勻地分布在血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為71升，提示該藥物能夠分布到體循環(huán)外。
代謝
代謝為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物（LAY 151）沒(méi)有藥理活性，其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57%，次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物（約占給藥劑量的4%）。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無(wú)活性的代謝產(chǎn)物L(fēng)AY 151。采用DPP-4缺失大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。維格列汀不經(jīng)過(guò)CYP 450代謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中CYP 450抑制劑和/或誘導(dǎo)劑的影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對(duì)CYP 450酶系沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)作用。因此，維格列汀不會(huì)影響通過(guò)CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1或CYP 3A4/5進(jìn)行代謝清除的合用藥物。
消除
［14C］維格列汀口服給藥后，約有85%的藥物通過(guò)尿液排泄，有15%的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有23%的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h 和13L/h 。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)。口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。
線(xiàn)性
在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）大致隨給藥劑量的增加成比例增加。
特殊人群
性別：
在較寬年齡范圍和體重指數(shù)（BMI）內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀(guān)察到維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受性別的影響。
年齡：
與青年健康受試者（18-40歲）相比，維格列?。?00mg/日）在健康老年受試者（≥70歲）中的總暴露水平增加32%，血漿藥物達(dá)峰濃度增加18%。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義，維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。
肥胖：
BMI對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受BMI的影響。
肝功能不全的患者：
在輕度、中度和重度肝功能不全患者［根據(jù)Child-Pugh評(píng)分分級(jí)，得分在6分（輕度）至12分（重度）之間］中，和健康受試者對(duì)比，考察了肝功能不全對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。維格列汀單次給藥后，藥物的暴露水平在輕度和中度肝功能不全的患者中降低（分別降低20%和8%），但藥物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22%。維格列汀暴露水平改變量的最高值（升高或降低）約為30%，研究認(rèn)為該結(jié)果不具有臨床意義。維格列汀暴露水平的變化情況與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒(méi)有相關(guān)性。
肝功能不全的患者，包括開(kāi)始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。
腎功能不全的患者：
與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎損傷患者的全身暴露水平升高（Cmax升高8%至66% ；AUC升高32%至134%）并且全身清除率降低。
伴有輕度（肌酐清除率≥50mL/min）腎功能不全的患者在使用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎功能不全的患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎?。‥SRD）患者，不推薦使用本品。
種族：
根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，種族因素對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒(méi)有明顯影響。
密封，常溫（10-30℃）貯存。
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